第一篇 基础与进展

第一章 概述

第一节 妊娠期高血压疾病的认知历史

妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders in pregnancy, HDP）是严重威胁母儿健康和生命的产科常见并发症，其造成的孕产妇死亡约占妊娠相关死亡总数的10%～16%，尤其是重度子痫前期－子痫是导致孕产妇及围产儿发病率和死亡率升高的主要原因。因此，在漫长的历史长河中，人类针对该病的观察、研究和探索从未停止过。

妊娠期高血压疾病是伴随着人类的繁衍行为而出现的疾病，古人类学家曾在一座28 000年前的坟墓里发现了一具怀有8个月胎儿的年轻妇女的尸骨（“人类最古老的母亲”），考察认为其可能的死因就是子痫。对此病最早的研究源于对子痫临床症状的认识，古代很早就有了有关子痫症状的记载。人类最早的文字可以追溯到公元前3 000年，此时来自各个大洲的出土文字著作中就有了关于子痫的描述，如我国马王堆出土的古医书、埃及出土的莎草纸文献，以及印度苏胥如塔、古希腊希波克拉底、古罗马塞尔萨斯和盖伦的著作中都有相关描述。根据文献记载，当时人们认识到一些怀孕的妇女会发生抽搐，具体症状表现为肌肉收缩、视觉障碍、牙关紧闭、意识丧失、失忆等。这种抽搐多见于年轻女性第一次生育孩子的过程中，发病的孕妇最终会有1/3死亡。当时人们认为这些发病的孕妇是邪恶的或是被施了咒语。怀孕是人类繁衍必需的过程，每一次怀孕都有可能发生这种可怕的抽搐，这令我们的祖先十分恐惧。尽管人们观察到了有关子痫的表现，但是由于当时认知水平所限，也只能靠占卜、祈祷等方法试图驱除病魔。

约公元前500年，古希腊人开始认识到疾病源于自然原因，希波克拉底创立的“体液论”将人的疾病归因于体内血液、黏液、胆汁和水四种体液平衡失调。公元前400年的著作《希波克拉底文集》中即指出这种疾病为“孕妇在妊娠期间发生头痛、身体沉重和抽搐，源于体液失调，采用膳食、泻下或放血疗法恢复体液平衡”。

中世纪时期（约公元5世纪—15世纪中期），受教会的影响，医学科学发展停滞不前，直至文艺复兴时期（约公元14世纪末—18世纪），医学的发展才开始加速。1537年，人体解剖学被获准教授。

17世纪，男医生开始进入产科领域。法国产科医生Mauriceau的著作促进了产科学专业的建立，他第一个系统地描述了子痫，并指出初次怀孕的妇女发生惊厥的风险更高，并首次提出了子痫的产科护理原则。受当时的认知水平所限，Mauriceau将惊厥的原因归于输卵管阻塞或宫内胎儿死亡，他认为若输卵管阻塞，可能会引起炎症、头部疼痛、惊厥、窒息，甚至死亡；若胎儿发生死亡，胎儿尸体腐烂及在子宫内散发出的恶臭都会使妇女发生惊厥。中世纪时期西方医生对疾病的治疗在很大程度上受到基督教信仰的影响，使用护身符、祈祷、信仰治愈之力等作为治疗疾病的主要手段。但是，随着时间的流逝，基督教的影响逐渐减弱，与古代疾病治疗类似的治疗方法重新开始应用。对于子痫，Mauriceau的建议是在妊娠期间进行2～3次静脉切开术（放血疗法），以减少脑部充血从而预防子痫发生。

在古代子痫没有被正式归类为妊娠疾病，它被认为和癫痫是同一种病症即抽搐。文艺复兴后期，该病的分类取得了一定的进展。1596年Gabelchoverus把癫痫病分为四种类型，包括头、胃、妊娠子宫及四肢冰凉引起的癫痫，此时才将怀孕妇女发生的子痫单独归于癫痫中的一类。

直至1619年，“子痫”一词才首次出现在Varandaeus的妇科论文中。古希腊文“子痫”即“闪电”之意，表明了该病突然发作的特点。在引入“子痫”一词100余年后，1739年法国医生Sauvages首次将发生在孕期的病因不清楚的急性抽搐与癫痫相鉴别，命名为“子痫”。子痫在本质上是急性的，因为一旦终止妊娠，抽搐就不再发作了；而癫痫本质上是慢性的，因为随着时间的流逝抽搐会反复发作。此外，Sauvages认为子痫不仅限于妊娠，还可见于严重出血、各种原因所致的疼痛及寄生虫感染等。Sauvages还提出了对惊厥原因的看法，他认为惊厥是自然界试图将有机体中的病态元素释放出来所导致的结果。

妊娠期高血压疾病认知史上的巨大飞跃是发现了子痫患者存在蛋白尿和高血压，因此提出了“毒血症”和“子痫前期”的概念。子痫不可预测且难以避免，可造成严重妊娠不良结局，因此成为困扰当时的医生和助产士们的难题，研究人员试图找到能够早期识别子痫的方法。1797年，Demanet注意到水肿妇女与子痫之间存在联系。1840年，法国医生Rayer首先描述了子痫妇女的尿液中含有蛋白质，于是学者们认为子痫的发生与肾脏疾病有关，抽搐可能是由于肾炎尿毒症所致。但是子痫与尿毒症不同的是，子痫具有可逆性，可在分娩后逐渐恢复。1843年，英国人Lever的研究及1个月后苏格兰人Simpson的研究一致表明：蛋白尿就是子痫的特征，并非同时存在肾脏疾病所致。同年爱尔兰人Johns认识到了出现蛋白尿的孕妇在妊娠后期表现出的一些先兆症状与产后惊厥之间的联系。这些先兆症状包括头痛、暂时性视力丧失、胃部剧烈疼痛、水肿等。这种情况被称为“毒血症”“子痫前期”等。1878年，经尸体解剖证实了子痫患者的肾脏血管发生了严重的痉挛性收缩，但肾脏并无器质性改变，说明子痫与肾脏原发疾病并不相同。蛋白尿的发现拓宽了子痫的视野，研究表明约2/3的蛋白尿孕妇并未以惊厥告终，提示这些孕妇并非子痫患者。

自17世纪末18世纪初以来，人们明确子痫在分娩后可以自行恢复，即分娩对于子痫是有益的，有治疗作用。既然分娩可以治愈这种抽搐，那么当发现孕妇有蛋白尿的时候，如果胎儿足月，是否应该及时去引产呢？这成为当时医生们在诊治过程中面临的一个难题。1896年，31岁的意大利医生Rocci首先发明制造了充气臂带血压计。1897年，法国医生Vaquez发现了子痫前期妇女血压升高。此时，人们对子痫性高血压的认识才最终引出了子痫前期的概念。医生们意识到妊娠妇女出现水肿、蛋白尿和头痛时应警惕子痫的发生。直到此时，人们才意识到子痫只是这种疾病发展恶化的巅峰状态，医生们看到的子痫只是冰山一角：大约10%的妇女妊娠时发生高血压，其中3%演变为子痫前期（蛋白尿），若未进行医疗干预则约有1%发展为子痫。

1821年，Denman观察了许多抽搐导致分娩的情况后，认为抽搐最大的风险来自子宫，他的理论是怀孕后子宫不断增大，使得下行血管承受的压力越来越大，这种增加的压力导致头部血液反流，脑血管超负荷，于是发生惊厥。但也有与之相反的意见，1849年Smith对Denman的脑充血理论表示了质疑，Smith在其著作《分娩与妇产科原理与实践》中讲到，妊娠期时母体血液循环是充盈的，如果这种血管充盈会引起惊厥的话，那么第二产程中更强的子宫收缩力将会干扰血液循环，此时应该会观察到更多的惊厥病例，但实际情况并非如此。他认为引起产褥期抽搐的可能诱因包括：①任何过度施加于脊髓中枢的机械刺激或情绪刺激；②放血；③大气变化，如风、气温的变化等；④对子宫、肠道及胃等内脏的刺激；⑤“有毒”元素。Smith的“有毒”元素理论认为，妊娠期间的健康取决于孕妇和胎儿体内废物及碎屑等清除速度的快速增加，否则血液中就会积聚病态元素，导致“毒血症”，从而刺激神经中枢发生抽搐。

18世纪初，放血疗法依然是预防和治疗子痫前期－子痫的主要方法。放血的次数和频率取决于孕妇的耐受性及症状的严重程度。最初尝试从手臂放血，如果持续抽搐，则会重复放血，有时为了试图终止抽搐，甚至会打开颈静脉或颞动脉放血。Denman还建议在治疗中使用有镇静作用的阿片类制剂。如果放血疗法和使用阿片类制剂无效，则将冷水溅到患者脸上或将患者置于温水浴中。若上述各种治疗方法均无效，医生必须在加快分娩或继续等待自然分娩之间进行选择。Denman认为，只有在产妇宫口完全扩张、胎膜已破和胎先露下降之后才可采取措施加速分娩，过早干预会增加产妇的死亡率。18世纪后期，当子痫的病因转移到毒素理论时，治疗的方法随之转变为消除过多的毒素。当时认为子痫前期－子痫是由肉类的毒素引起的，因此限制患者进食肉类，采用以水果、蔬菜和奶制品为主的饮食。对子痫前期状态有所认识以后，妊娠期如果出现头痛和上肢水肿，这些孕妇会被送进医院进行卧床休息，并接受诸如放血、应用泻药等促进体内毒物排出的治疗，以预防惊厥的发生。

1901年，在德国召开了关于子痫病因的讨论会，专家们认为子痫患者血中存在着某种毒素，称之为“妊娠毒血症”。此后，经历了数十年关于子痫病因的研究，但是并未找到子痫患者体内的毒素。

19世纪60年代，几个研究小组描述了子痫前期孕妇胎盘与无子痫前期影响的胎盘生理上的显著差异。他们对胎盘床进行活检，发现子痫前期中胎盘滋养层细胞未能充分侵袭母体螺旋动脉，未能将动脉从小的肌性血管转变为大的抵抗力低的血管。由于缺乏螺旋动脉的这种转换，动脉管腔直径和扩张性受到限制，因此流向胎盘供应胎儿生长的血液受到了限制。1972年，Brosens指出与其他哺乳动物相比，人类胚胎滋养层的侵袭非常深，不仅侵袭了子宫蜕膜，还侵袭了子宫肌层的内1/3。这种侵入过程往往持续数周，直至妊娠14～16周结束，而其他哺乳动物（人类的表亲类人猿除外）滋养细胞侵入的时间仅发生在植入后两周内。Brosens认为这种深层滋养细胞的入侵与螺旋动脉的完全重塑有关。重铸后的母体血管内皮细胞被子宫内膜的滋养层细胞所替代，胎儿的滋养细胞因此能够直接与母体血流接触，才能从母体获得更多的营养。人类这种滋养细胞侵袭的特性很大可能是因为人类胎儿发育，尤其是胎儿大脑发育需要母亲供给更多的营养。1980年，Brosens和Pijnenborg指出子痫前期孕妇体内这种滋养细胞深度侵袭存在缺陷，并且在整个妊娠期间滋养层始终保持“浅植入”的状态。这种理论解释了为什么子痫前期基本上仅发生于人类（偶有可疑大猩猩发生子痫前期的个案报道）；此外，子痫前期孕妇血压升高可能正是机体对胎盘“浅着床”的一种代偿性机制，试图将足够的营养通过胎盘带给人类胎儿。

根据子痫前期与滋养细胞浅层浸润，以及胎盘灌注减少相关的研究，1989年Roberts等提出了子痫前期是一种血管内皮疾病，他们假设缺血性胎盘会向母体循环中释放一些有害因子，可引起以血管内皮细胞损伤为主的炎症，并会导致凝血级联反应的激活、血压异常和血管内液的丢失，此即“内皮细胞功能障碍”学说，该学说可以解释妊娠期高血压疾病孕妇发生的高血压、蛋白尿及其他全身脏器器官受损的表现。于是，之后的研究人员致力于寻找引起血管内皮细胞损害的“子痫前期毒素”，但迄今为止并未实现。

这些研究的发现为后来对子痫前期－子痫疾病的理解奠定了良好的基础。但当时也有一些研究结果并不被科学界普遍认可，例如有学者曾一度认为子痫前期－子痫的发生可能与蠕虫样生物的存在有关，并将此子痫前期发病的寄生虫理论发表在1983年的《美国妇产科学杂志》上，但是这种理论迅速被科学界所驳斥。

20世纪对于该病的发病机制也进行了大量的科学研究，虽然仍未能发现子痫前期的病因，但是在其相关的病理生理变化方面取得了很大进展，尤其是发现了人类特有的滋养细胞深植入及其在子痫前期中浅着床的现象，这是妊娠期高血压疾病认知史上的又一巨大飞跃。

20世纪90年代，研究人员认为子痫前期是一种异质综合征，可能是“两阶段疾病”，即子痫前期是由早期滋养细胞浅着床和晚期母体因素致病。早发型（妊娠34周前）子痫前期和晚发型（妊娠34周及以后）子痫前期的区别：早发型子痫前期更多是滋养细胞（和胎盘）植入不良所致的问题，即“胎盘性子痫前期”；晚发型子痫前期可能与妊娠最初几周的滋养细胞入侵无关，而是更倾向于母体因素（慢性高血压、肥胖、糖尿病、血栓形成、抗磷脂综合征、血脂异常、胰岛素抵抗等）所致，是“母体性子痫前期”。全球各个地区子痫前期均以晚发型子痫前期多见，在发达国家中占比高达90%；而在女性较早生育的地区（这些地区出生婴儿占世界出生婴儿的88%）中，致命性早发型子痫前期占比30%以上。

关于子痫的治疗在19世纪末20世纪初有两种截然不同的方式。德国和荷兰的医生主张积极治疗，例如尽快施行剖宫产手术等，但孕产妇死亡率极高。19世纪30年代后更倾向于采取保守的治疗方法。都柏林的Tweedy认为加快产程和促进分娩可以反射性刺激孕妇，会诱发或增加子痫的发作，他主张为了减少对患者的刺激，医生应避免进行阴道检查、腹部触诊、肾脏按摩、冷空气喷射和子宫颈扩张等，相反则应给予其镇静治疗，例如应用大剂量的吗啡；如果患者分娩在即，则可以使用产钳加速分娩过程。俄罗斯的Stroganoff提出子痫治疗的主要目标是消除抽搐，因为抽搐会损害心、肺、肾及肝等脏器的功能，他主张在积极治疗子痫的同时等待自然分娩。为了减少对孕妇的刺激，所有检查和治疗均应在轻度麻醉下进行，并应保持患者房间的黑暗和安静，给予吗啡和水合氯醛等药物口服镇静治疗，尽可能减少抽搐的次数，并给予氧气以保证呼吸功能。如果在子痫发作后发现孕妇脉搏快速而微弱，可使用洋地黄制剂加强心脏功能。在治疗中等待分娩自然进展，一旦产妇的子宫颈扩张达到6cm，可以实施人工破膜。Tweedy和Stroganoff在治疗措施方面的观点是一致的。

20世纪关于子痫治疗方面新的突破是解痉药硫酸镁的应用。硫酸镁是目前治疗子痫前期－子痫解痉药的中流砥柱，其应用于妊娠期高血压疾病治疗已有百余年历史。1906年由Horn首次使用。20世纪20年代，Lazard和Dorsett开始在临床上较多地进行肠胃外使用硫酸镁治疗子痫前期－子痫，并证实了静脉内硫酸镁治疗是一种既有效又安全的治疗方法。

20世纪60年代至20世纪后期，子痫前期的治疗方法几乎没有大的变化。由于子痫前期的早期体征和症状不容易被识别，因此临床常规的产前检查（如血压测量、血液分析、尿液分析等）仍然是其主要监测方法，结合其临床症状一旦被诊断为妊娠期高血压疾病，多数患者将进行住院治疗，治疗原则为镇静、解痉、降压，必要时扩容利尿，无效时采取终止妊娠。

在产科教科书中可以看到20世纪有关子痫前期－子痫疾病分类和治疗的变化。1903年，“子痫前期”状态才被纳入教科书。直到1961年，子痫前期－子痫才被应用在产科定义中。1966年第13版《威廉姆斯产科学》中，子痫前期－子痫定义为妊娠毒血症（toxemias of pregnancy）的范畴。根据美国产妇福利委员会分类，妊娠毒血症包括急性妊娠毒血症（子痫前期和子痫）、妊娠合并慢性高血压疾病及未分类的毒血症。子痫前期的诊断标准包括在妊娠24周后孕妇出现高血压、水肿或蛋白尿。1976年在第15版《威廉姆斯产科学》中，妊娠毒血症被妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders in pregnancy）取代，美国妇产科医师学会推荐了新的分类方法，子痫前期的诊断标准为妊娠20周后高血压并发蛋白尿和／或水肿。1988年Hibbard的《产科学原理》中，该病的分类又一次进行了修订，新的术语为妊娠高血压综合征（pregnancy induced hypertension），除子痫前期外，妊娠期发生的高血压（尽管不包括子痫前期的症状）也包括其内。此外，子痫前期被分为了轻度、中度、重度，轻度至中度子痫前期孕妇仅有高血压和水肿，而重度子痫前期包括妊娠20～24周后的高血压、蛋白尿（伴或不伴有水肿），以及脑或视觉障碍。

2000年，美国国家高血压教育计划妊娠高血压工作小组发布了一份报告，对子痫前期－子痫分类诊断标准进行修订。考虑到许多正常孕妇也会出现水肿，因此从诊断依据中删除了水肿作为诊断标准。子痫前期的诊断依据：妊娠期血压高低和蛋白尿的有无，并通过实验室检查评估疾病的严重程度。

进入21世纪后，国内外产科学者仍在不断探索妊娠期高血压疾病发病的病因和发病机制，但并无确切结论，提出的病因理论多种多样，涉及胎盘浅着床、炎症免疫过度激活、血管内皮细胞受损、遗传因素及胰岛素抵抗等。但无论采用哪种学说，均无法用单一学说解释所有的妊娠期高血压疾病。科学家开发了子痫前期的两阶段模型，为寻找疾病原因提供了指导框架。该模型提出，胎盘灌注减少（第1阶段）是继发于异常植入和随后的血管重塑不足所致，它与母亲的体质因素（遗传、行为和环境等）相互作用，产生子痫前期孕妇的母体综合征（第2阶段）。孕妇全身性综合征的特征是血管痉挛引起的灌注减少、凝血级联反应的激活，以及闭塞性微血栓的形成，这导致多器官的灌注减少、高血压、蛋白尿以及血管内液的丢失。这两个阶段之间的联系可能涉及多个因素，其构成可能因人而异。例如，最近的观点认为胎盘来源的“毒素”（如细胞因子、抗血管生成因子和合体滋养层微粒等）可能并非致病性的，相反，胎儿／胎盘单位可以通过适当地增加这些胎盘因子的释放以增加对营养的摄入，但是某些子痫前期的妇女对此不能耐受，因而造成了母体严重的临床表现。

2018年国际妊娠高血压研究学会（International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy, ISSHP）发表的《妊娠期高血压疾病：ISSHP分类、诊断和管理建议》、2021年昆士兰临床指南《高血压与妊娠》及美国ACOG等全球多国发布的指南，根据全球循证医学依据，再次修订了妊娠期高血压疾病的诊断依据。由于许多重度子痫前期患者并无尿蛋白存在，因此全球统一诊断标准：尿蛋白不再作为必需诊断依据，而是作为主要诊断依据。目前，妊娠期高血压疾病临床诊断依据为妊娠期血压高低、临床症状及实验室检查结果。

半个多世纪以来，由于妊娠期高血压病因不明，其临床治疗工作一直针对病理生理变化及临床表现，治疗原则一直是镇静、解痉、降压，有指征时利尿或扩容，适时终止妊娠。近年来，随着临床研究的深入开展已按照《妊娠期高血压疾病：ISSHP分类、诊断和管理建议》等全球多个指南，把降压提到重要位置，当血压> 140/90mmHg时为防止发展为子痫前期应降压，对严重高血压应紧急规范降压。

妊娠期高血压疾病一直是我国孕产妇死亡的主要原因，长期以来一直是产科临床工作者的主要研究方向之一，考虑到HDP是妊娠与高血压并存的一组疾病，在2004年出版的乐杰教授主编的《妇产科学》第6版教材中，编委苟文丽教授根据国内外相关临床研究将国内自20世纪80年代起沿用30年的“妊娠期高血压综合征”改为“妊娠期高血压疾病”。2008年出版的《妇产科学》第7版的妊娠期高血压疾病章节，在参照国内外大量临床研究和循证医学证据的基础上，对于重度子痫前期分类没有照搬美国的六分类法，而是按照我国的循证医学依据提出了胎儿生长受限等十一种临床分类法，临床实践证明了它的正确性和良好的可操作性。

2007年，林其德教授牵头组建了中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组，第一届学组组长由林其德教授担任，胡娅莉教授、苟文丽教授、张为远教授、尚涛教授及李力教授出任学组副组长。自此开创了妊娠期高血压疾病临床医疗教学科研工作的新局面，使我国妊娠期高血压疾病临床医疗教学科研工作走上快速发展的道路。2009年由林其德教授牵头、古航教授主笔，学组副组长及多位该领域著名教授执笔的《妊娠期高血压疾病指南》历经反复多次讨论、修改，于2012年出版，此后该指南历经两次修订和完善。

多年以来，妊娠期高血压疾病的相关专著对我国妊娠期高血压疾病的临床预防诊治及科研工作起到了至关重要的指导作用，对降低妊娠期高血压疾病引起的围产期病率及死亡率起到了重要作用。相信随着科学的发展，人类终将揭开妊娠期高血压疾病的神秘面纱，战胜这一疾病。

（黄　谱　苟文丽）

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